Il combattit le joséphisme viennois et condamna le jansénisme italien représenté par Scipione de' Ricci, évêque de Pistoia. Mais, surtout, affronté à la Révolution française, il condamna en 1791 la Constitution civile du clergé. Sous le Directoire, ses États furent envahis et il perdit la Romagne et Ancône. En 1798, il fut arrêté, tandis que le Directoire proclamait la République romaine. Pie VI fut amené en France, où il mourut l'année suivante.
