Les Mixtèques conquirent le pays des Zapotèques, mais durent se défendre eux-mêmes contre les Aztèques (XIe-XVIe s.). Les mosaïques de pierres en relief de leur capitale, Mitla, leur céramique polychrome, leur orfèvrerie et leurs codex (manuscrits sur fibre végétale ou sur peau) attestent le raffinement de leur civilisation, qui a marqué celle des Aztèques.