Attiré par l'humanisme, il s'installe à Bâle vers 1515 et affirme, notamment dans ses œuvres religieuses, un classicisme d'influence italienne (Retable Gerster, Soleure), non sans souvenirs de l'expressionnisme germanique (Christ mort, Bâle). Un réalisme sobre et pénétrant marque ses portraits, exécutés à Bâle (Érasme, diverses versions), puis en Angleterre, où il se fixe définitivement en 1532 et devient peintre de la cour londonienne (les Ambassadeurs, National Gallery).
