Il a fondé une linguistique originale, qu'il a appelée « psychosystématique ». L'objectif principal de cette conception est d'établir des rapports entre la structure de la langue et la structure de la pensée, saisie notamment à travers la conception que le sujet parlant se fait du temps (Temps et verbe, 1929). D'importants articles de Guillaume ont été réunis sous le titre Langage et science du langage (1964).
