Dès ses premières œuvres, il s'inspire de Wagner (Nuit transfigurée, 1899 ; Gurrelieder, 1900-1911). Puis son écriture évolue vers l'atonalité, avec Erwartung, op. 17 (l'Attente, 1909). Il écrit un Traité d'harmonie (1911) et se lie avec ses élèves A. von Webern et A. Berg ainsi qu'avec les peintres Kandinsky, Klee et Kokoschka. Il compose le Pierrot lunaire (1912), pour voix et petit ensemble instrumental. De 1912 à 1921, son cercle d'élèves s'élargit et il met au point le dodécaphonisme sériel (Suite pour piano, op. 25, 1923 ; Variations pour orchestre, op. 31, 1928). Professeur de composition à Berlin (1925), il travaille à l'opéra Moïse et Aaron. À l'avènement du nazisme, il se réfugie aux États-Unis. Professeur à New York et à Boston (1936 à 1944), il compose alors de grandes œuvres sérielles (concerto pour violon, 1936 ; 4e quatuor à cordes, 1936). Parmi ses ultimes créations se détachent un Trio à cordes (1946), Un survivant de Varsovie (1947) et un De profundis (1950).
