Dans la première période (1494-1516), ceux-ci guerroient en Italie pour la succession du royaume de Naples (Charles VIII et Louis XII), et du Milanais (Louis XII et François Ier). Ils ont pour adversaires le roi d'Aragon et le pape, à la tête de la Sainte Ligue ; les villes italiennes changent de camp au gré de leurs intérêts. Signé après la victoire française de Marignan (1515), le traité de Noyon donne le royaume de Naples à l'Espagne et le Milanais à la France. Dans la seconde période (1519-1559), l'Italie n'est qu'un des enjeux d'une lutte plus générale opposant les Valois (François Ier et Henri II) aux Habsbourg (Charles Quint et Philippe II), à laquelle participe l'Angleterre. Les traités du Cateau-Cambrésis (1559) mettent fin aux prétentions françaises en Italie, où l'Espagne devient prépondérante.
