Après le désastre d'Andrinople (378) qui voit la mort de l'empereur Valens, Gratien nomme Théodose à la tête de l'armée, puis le proclame Auguste (379) en lui remettant l'Orient. Établi à Constantinople (380), le nouvel empereur montre peu d'ardeur à lutter contre les Goths, qui ravagent les provinces au S. du Danube, et les installe comme fédérés en Mésie inférieure (382). De plus, l'empereur introduit un grand nombre de Barbares dans l'armée et leur confie la majorité des commandements. Laissant les Sassanides annexer la majeure partie de l'Arménie, il se contente de régner sur l'Arménie occidentale.
Partisan de la foi de Nicée (édit du 28 févr. 380) et ayant édicté des mesures contre les ariens et contre les manichéens, il convoque à Constantinople le 2e concile œcuménique, qui achève d'insérer la hiérarchie ecclésiastique dans les cadres civils (381). Luttant contre le paganisme, il interdit les sacrifices païens, les oracles et la fréquentation des temples. Les jeux Olympiques seront même supprimés en 394.
Malgré lui, Théodose est obligé d'intervenir en Occident. En mauvais rapports avec Gratien, il proclame Auguste son fils aîné Arcadius (383), puis reconnaît l'usurpateur Maxime, qui a provoqué la mort de Gratien. Maxime ayant chassé d'Italie Valentinien II, frère de Gratien (387), Théodose le combat et l'élimine (388). Ayant envoyé Valentinien II en Gaule, l'empereur se réserve le gouvernement de l'Italie et séjourne à Milan. Il est excommunié par saint Ambroise jusqu'à ce qu'il ait fait pénitence pour avoir fait massacrer les habitants de Thessalonique, à la suite d'une émeute (390). Après la mort de Valentinien II (392), Théodose donne la dignité d'Auguste à son deuxième fils Honorius (393). Il laisse à sa mort l'Empire partagé entre ses deux fils : l'Orient à son fils aîné Arcadius et l'Occident à son cadet Honorius.
Théodose eut un rôle décisif en matière religieuse. Sous son règne, le christianisme, associé à l'État impérial, triomphe définitivement du paganisme prohibé.
