Il débute en 1941 en adaptant un « thriller » de Dashiell Hammett, le Faucon maltais, avec Humphrey Bogart, qui sera l'un de ses acteurs de prédilection. Dans ses films suivants, on retrouve un ton très personnel, une constante « méditation sur la validité de l'effort et la fatalité de l'échec ». On lui doit aussi : le Trésor de la Sierra Madre (1948), Quand la ville dort (1950), African Queen (1952), les Misfits (1961), l'Homme qui voulut être roi (1975), Gens de Dublin (1987).
