Dominicain à Bologne, hanté par le désir de réformer l'Église, il est nommé en 1491 prieur du couvent Saint-Marc de Florence et gagne par son éloquence la faveur du public. Ayant annoncé des événements, qui se réalisent peu après, il redouble d'audace et prédit l'arrivée d'un nouveau Cyrus, que le peuple croit voir dans l'envahisseur français Charles VIII. Consulté par la seigneurie, il exerce alors une véritable dictature sur Florence (1494-1497). Ses idées politiques sont liées à des projets de réforme morale et religieuse, qu'il met en œuvre avec un extrême rigorisme mais qui divisent l'opinion. Excommunié par Alexandre VI en 1497, il veut convoquer un concile. La foule de ses ennemis, conduite par les franciscains, se déchaîne contre lui : Savonarole est emprisonné, condamné à mort, pendu, brûlé et ses cendres jetées dans l'Arno.
